屠呦呦“刷屏”背后

      屠呦呦团队真的解决了青蒿素抗药性难题？

6月14日，一场国际学术研讨会在北京歌华开元大酒店举行。这场名为“青蒿素与全球疟疾防控和消除：历史与未来”的研讨会由北京大学公共卫生学院主办。会议规格很高，请来了WHO疟疾司司长和诺贝尔奖获得者屠呦呦。

屠呦呦本人并未出席，仅在总时长20分钟、由三位专家参与的开幕致辞中，以Video的形式进行了致辞。

屠呦呦研究团队的核心成员中国中医科学院中药研究所特聘专家王继刚出席了这次会议。其中，“青蒿素的耐药性的挑战”做为三个专题报告之一出现，报告人并不是屠呦呦团队的成员。耐药性研究，是青蒿素抗疟疾领域的难题。从上世纪九十年代起，西方专家以可能出现抗药或耐药性为理由，一直希望延缓青蒿素的大规模使用。

两天后，屠呦呦团队与“青蒿素耐药性取得重大进展”联系在了一起。

6月16日晚间，新华社发文称，“屠呦呦团队明日发布重大科研新突破”。

6月17日早间，谜团揭晓：针对近年来青蒿素在全球部分地区出现的抗药性难题，屠呦呦及其团队在“抗疟机理研究”、“抗药性成因”、“调整治疗手段”等方面取得新突破，于近期提出应对“青蒿素抗药性”难题的切实可行治疗方案。

在新华社发布的这篇专访中， 89岁高龄的屠呦呦一字一顿地说道：适当延长用药时间，或者更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物，所谓的“青蒿素抗药性”问题就能得到解决。

△图片来源：视觉中国

一时间，来自舆论的夸赞声如山呼海啸般到来，资本市场则给出了更直接的反馈：截至收盘，9只青蒿素概念股全部上涨，其中，誉衡药业和昆药集团全天封在涨停。

但随后，事件出现转折。

就在新华社发布专访后不久，6月17日中午，澎湃新闻报道，屠呦呦团队内部的一位科研人员称，他们对这项研究投入很大，有些观点正在实践中，但目前还处于早期阶段，最终的成果，要以临床数据为准。“基础实验数据都没有临床数据说服力大，这是一个基本常识。”他表示，这些研究的成型资料还需要时间。

同样据澎湃新闻报道，屠呦呦所在单位，中国中医科学院中药所相关负责人表示，屠呦呦团队目前的研究成果系“进展”，而非重大突破。该人士表示，报道引发的讨论之多，让他们始料未及，随后可能会给公众一份更准确的情况通报或说明。

“青蒿素抗药性”难题究竟难在那里？

早在2015年12月，屠呦呦就曾在瑞典的诺奖新闻发布会上公开表示，青蒿素一旦产生耐药性，就需要再花十年时间研究新药。

当时，距离她因为青蒿素获诺奖，仅仅过去了两个月。

近年来，在柬埔寨、泰国、缅甸、越南等大湄公河次区域国家，对疟疾感染者采用青蒿素联合疗法的三天周期治疗过程中，疟原虫清除速度出现缓慢迹象，并产生对青蒿素的抗药性。

“青蒿素可以治疗所有疟疾种类，起效特别快，注射后几分钟就可以发挥效果。” 江苏省寄生虫病防治研究所教授高琪指出，青蒿素对疟原虫的敏感性在下降，这是事实。过去三天可以杀掉百分之九十几的虫，余下来的虫由半长衰期药物杀死。现在，三天内，青蒿素不能把百分之九十几的虫杀死，甚至杀掉的不到一半。比较科学的讲法就是，青蒿素的早期清虫效率在下降。

△图片来源：视觉中国

最新发布的《2018年世界疟疾报告》显示，受此影响，疟疾仍是世界上最主要的致死病因之一，每隔两分钟就有一名儿童死于这种疾病，每年报告的新发病例超过2亿，“在2020年前疟疾感染率和死亡率下降40%的”阶段性目标几乎不可能实现。

青蒿素，是世界范围内对抗疟疾最有效的药物。它的药理路径是，当疟原虫在人体内破坏红细胞时，会释放出极高浓度的血红素，血红素能够激活青蒿素，使其和疟原虫体内数以百计的蛋白结合，最终杀死疟原虫。而且，青蒿素对于正常细胞的毒副作用很小，这也使得它在问世40年后，依然是抗疟联合治疗药物的首选。

但40年的漫长治疗周期，足以让疟原虫认清青蒿素这个杀手的来路，并作出相应的战术调整。青蒿素有一个致命的弱点——半衰期短，通俗地说，就是体力不行，能打，但是能打的时间不长。研究表明，青蒿素在人体内的半衰期仅为1-2小时，而临床上最早采用的青蒿素联合疗法疗程只有3天，这就意味着青蒿素真正高效的杀虫窗口只有4-8小时。

针对这一命门，疟原虫改变了自己的生命周期，也就是改打“拖延战”。当疟原虫侦查到青蒿素的存在后，他们会暂时进入休眠状态，减缓代谢速率，降低血红素的释放。对于青蒿素来说，没有血红素这个靶子，就没法对疟原虫发起攻击。等到青蒿素失效后，疟原虫才对红细胞开启屠杀模式。这就是所谓的“青蒿素抗药性”现象。

这一抗药性现象，在科学界是公认的难题。

高琪指出，一些青蒿素抗药性的病例，如果拿青蒿素的大剂量针剂进行治疗，最后依旧能治愈。现在的公开报道关于青蒿素的抗药性，实际上并非是青蒿素本身产生耐药性，而是以某一种或两种以青蒿素的衍生物为基础的联合用药，产生的耐药。

据高琪谈到，在早期给病人使用青蒿素类药物时，最初使用方法是单方（只使用青蒿素）剂量用三天。但效果不好，有50%左右的病人在治疗一个月内，会出现反复。后来探索延长至五天和七天，发现单用青蒿素七天的效果比较好，治愈率能达到95%～98%。但青蒿素起效非常快，一般病人用两三天以后，烧就退了。病人很难在没有发烧的情况下，继续使用青蒿素至七天。因此，虽然七天疗法的效果是好的，但病人的依从性不好。所以，国内就用改良的复方制剂。

△图片来源：视觉中国

以青蒿素为基础的复方药物，确实有几种产生了抗药性。但这个抗药性有两种情况，一种是里面的青蒿素含量不足所造成的；一种是另一种辅助用药产生了耐药，这两种耐药情况是不一样的。

针对第一种耐药性，屠呦呦和她的团队提出的第一个解决方案是适当加大用药量，“青蒿素目前是每天吃一次，所以我们考虑一天吃两次。原来用三天的药，现在加到用五天，用七天。” 屠呦呦研究团队成员，中国中医科学院中药研究所特聘专家王继刚说。

针对第二种耐药性，屠呦呦团队提出的第二个方案，便是更换辅助用药。

但高琪认为，媒体所宣称的青蒿素治疟疾，三天疗法增加至五天或七天。这种说法不准确。“我们国家从上世纪80年代开始，长达20多年，都是用的七天疗法。后来，病人接受不了七天，所以才变成了三天。现在发现三天有问题了。但是解决方案不能简单回到五天或七天。也就是说，目前这个抗药机理研究还停留在理论层面，要说指导实践和用药还需要很长的路。”

而关于更换青蒿素联合用法中，已经产生抗药性的辅助用药研究，也还在进行中。还没有确定更换哪种药物。屠呦呦团队对于青蒿素抗药性的研究总体处于早期阶段。

一位不愿具名的业内专家指出，屠呦呦团队这次的“重大发现”有被媒体夸大之嫌：“关于青蒿素的耐药机理研究已有很多，需要更多研究证实可能机理，关键机理或唯一机理，换一种辅助用药不是根本的解决办法。”

青蒿素是中药还是西药？

6月17日新华社发布的专访中，还透露了由屠呦呦团队成员、中国中医科学院研究员廖福龙等专家撰写的青蒿素等传统中医药科研论著，有望首次纳入即将再版的国际权威医学教科书《牛津医学教科书（第六版）》。这个消息，令三年前屠呦呦获得诺奖后曾引发的“青蒿素中西医之争”话题，被再度提及。

在此次事件中占据上风的中医药学派坚定认为，青蒿素是在中医药理论的指导研究下发现的。依据是，屠呦呦本人曾在诺奖颁奖典礼的演讲中，曾表示“中国医药学是一个伟大宝库，应当努力发掘，加以提高”，加上彼时国内个别媒体在报道时又将青蒿素定义为中药，多少为中药学派造大了声势。最新的力挺声来自于《牛津医学教科书》主编考克斯，他力主将中医药纳入教材，“中医药章节既重要又具深度，这一切都是中国科学家杰出努力的结果”。

△图片来源：视觉中国

反对者则站在了更讲求循证科学的西方现代医学这一边。在他们看来，青蒿素不是中药，而是从植物中提取的成分单一、结构明确的化学药，和阿司匹林、奎宁无异。更何况，中医药讲究煎煮，青蒿素在60度以上就会因为结构破坏失效，而选择用乙醚提取青蒿素，是基于现代药理学的一次药物发现，和中医药无关。在例证方面，他们显得底气更足。首先是，中国药监局赋予青蒿素的是化学药准字号，也就是俗称的西药。其次，在诺奖的发布会上，诺奖委员会至少有3名成员明确表达，“我们不是把奖颁给了传统医学，我们把奖颁给了受传统医学启发而创造出新药的研究者”。

事实上，即便要说青蒿素受传统医学（即中医药）启发，也多少有些勉强。

青蒿素的研究发端于越南战争，当时交战双方因疟疾死亡的人数远多于交战死亡的人数，饱受疟疾之苦的越南向中国求援，研制抗疟药。因为中国本身也有治疗疟疾的需求，于是，1967年，全国疟疾防治领导小组在北京成立，调集了数十个单位的500多名科研人员，通过人海战术，用5年时间筛选了4万多种化合物和草药，最后由屠呦呦在1971年10月4日发现青蒿素。

在这一过程中，一本名为《肘后备急方》的药物古籍，成了今天双方争论青蒿素是否源自中医的核心争议。《肘后备急方》由东晋炼丹术士葛洪所著，以收集民间偏方为旨。据屠呦呦本人亲述，她看到书中“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”一句后，恍然大悟不能加热青蒿，才转而想到要用乙醚提取青蒿素。

一位偏向现代医学派的人士告诉八点健闻，上述“恍然大悟”的表述，体现了发现青蒿疗效的某种偶然性。他表示，当时，屠呦呦经过系统收集历代医典，寻访民间中医的实际经验，汇总了640多种草药，其中就包括了青蒿。但同时期，美国药学家的筛选样本库里，有20多万种植物。“这直接决定了我们抢在美国前面创制出了青蒿素，如果说中医药有贡献，就体现在这里。”

已不算中药的青蒿素

多位药学界专家认为，青蒿素已不算是中药。它是基于天然药化法，把这一个成分独立提出来的一个过程，本质上是基于西药的研发理论形成的，是一个化学合成、提炼提纯的过程。而这个过程在西药制剂里边很常见，比如说最早期的阿司匹林。

还原青蒿素的发现过程，证实了这一点。

△图片来源：视觉中国

青蒿素的发现其实是一个接力赛式的过程。张剑方出版的《迟到的报告----中国523项目50周年纪念版》一书写到，余亚纲总结和挖掘了青蒿截疟和青蒿水醇提取物有效的工作，屠呦呦第一个发现了青蒿醚提取物有效，钟玉荣提取到了青蒿素晶体，罗泽渊第一个从菊科黄花蒿中拿到了抗虐单体，李国桥第一个验证青蒿素有效。

八点健闻记者曾经采访过原四川省中药研究所研究员罗泽渊，她回忆道，1972年，云南省“523办公室”的领导得知北京中药研究所发现中药青蒿的提取物有很好的抗疟作用，便向该所研究人员建议，能否从云南产蒿属的近缘植物中找到类似的活性物质。1973年春节，陪同女儿去云南大学的罗泽渊发现了一种不知名的蒿属植物（后被鉴定为黄花蒿大头变型）。凭借经验，她制备了多个提取物，其中以乙醚提取部位显示出明显的抗鼠疟活性。通过进一步研究，她发现“苦蒿—结晶3”的成分具有极强的抗鼠疟活性，由此成为第一个从菊科黄花蒿里拿到抗疟单体的科学家。

1974年9月，广州中医药大学热带医学研究所教授李国桥参与黄蒿素的临床试验。之前，黄蒿素已被证实对动物抗疟有效。通过对3例患者的试验发现，黄蒿素的有效性。同年10月到12月，他们共收治了18例患者，全部迅速临床治愈。

 “越来越多的中医药是基于天然药物化学，从植物、动物里提取成分，但相对于西药而言，实验方面做得少，与西方的科学论证还是有本质上的区别。”一位北京三甲医院药剂科原副主任告诉八点健闻。

一个植物药，富含的成分成百上千。究竟是一个大剂量的单一成分产生效果，还是多种成分叠加产生效果，无法分辨，从药材产地到煎煮方式，都有可能影响药效。中药研究中缺乏的，就是明确的评价体系。 

以抗流感神药“达菲”为例，在这款药物的研制过程中，西方科学家首先依据流感病原体，设计出中了理想中的有效药物分子结构模型，然后再按模型进行化学合成。在合成过程中，化学家发现需要用到“莽草酸”，由此主动找到了“莽草酸”含量极高的八角茴香来炼制，一举成功。

上述专家认为，中药西制，是中药走出困境的一个方向。

值得关注的是，在今年3月12日，中国中医药循证医学中心在北京成立，这也是全球首个中医药领域的循证医学中心。相关人士表示，对于世界医药来说，这都是一个双赢局面。循证中心的成立，代表着中医告别了盲目寻找药物的阶段，而转向借助某种标准进行尝试性的研究。“这也应该成为中国研发新药的主流，而不是把财力、人力浪费在期盼奇迹的出现，”上述人士说道。

毛晓琼 |撰稿

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谭卓曌|撰稿

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王晨|责编

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